משני צידי
המתרס
איבחון, קביעת דרגת חומרה וניטור
מיאסטניה היא מחלה מורכבת עם צורות הסתמנות שונות. לכן, פעמים רבות יש קושי גדול באבחון, קביעת דרגת החומרה וכפועל יוצא ניטור המחלה.
אתייחס כאן בקצרה לשיטות האבחון המקובלות:
כמו בכל מחלה, השלב הראשון הוא אנמנזה( סיפור החולה) ובדיקה במרפאה.
מאחר ומדובר במחלה עם חוסר יציבות גדולה בתסמינים, שמביאה לא פעם לבלבול וקושי בזיהוי הן אצל החולה והן אצל הרופא, האנמנזה הפשוטה( סיפור החולה, שמסתמך על זכרונו) והבדיקה לוקות לא פעם בחסר. ובהרבה מקרים יכולות לכל היותר לעורר חשד לקיומה של המחלה.
לכן, יש צורך בבדיקות עזר שגם להן מגבלות לא פשוטות.
בדיקות נוגדנים- כאשר לחולה יש נוגדנים שמכוונים נגד חלבוני שריר שמוכרים כגורמים למיאסטניה, בשילוב עם תמונה קלינית אופיינית, האבחנה ודאית.
העדר נוגדנים כאלה לא שולל את המחלה, שכן זה יהיה המקרה אצל כ-20% מהחולים.
עדיין מדובר במחלה אוטואימונית סרונגאטיבית
בדיקות אלקטרופיזיולוגיות
בדיקות אלו נועדו להדגים באופן אובייקטיבי את התעייפות השריר, שמתוארת על ידי החולה באופן סובייטקטיבי.
מה שחשוב להבין שזה נעשה באופן לא ישיר, על ידי בדיקת ההולכה של הגירוי החשמלי במעבר עצב-שריר. ישנה בדיקה שבודקת את הרישום החשמלי מהשריר השלם, ונקראת repetivite nerve stimulation ובה ניתן לראות ירידה בגובה התגובה החשמלית של השריר בגירויים חוזרים. בדיקה מדוייקת יותר היא בדיקת סיב בודד (SFEMG-ראה פירוט נוסף של בדיקה זו למטה) אשר מאפשרת בדיקה ההולכה החשמלית בכל סיב שריר בנפרד. בדיקה זו כאשר היא תקינה בשריר שמעורב במחלה שוללת כמעט בודאות הפרעת הולכה בשריר.
בסוגים מסוימים של מיאסטניה (שמהווים את רוב המקרים), אכן זה מקור הבעייה, שכן הנוגדן מכוון נגד חלבון, הרצטפור לאצטיל כולין שנמצא על פני הממברנה של השריר ונחוץ כדי שתהיה הולכה תקינה של הגירוי החשמלי מקצה העצב.
אלא שלא בכל המקרים זו הסיבה לירידה בפעילות השריר במאמצים חוזרים. לכן, למרות שמדובר בבדיקות מצויינות עם דרגת רגישות גבוהה ביותר להפרעת הולכה, הן לא תסייענה בזיהוי הבעיה, אם לא מדובר בבדיקת הולכה.
למעשה, מחקר שבוצע לאחרונה הראה שדווקא אצל החולים הסרונגאטיביים, בהם הבדיקה חשובה (שכן אצלם תהיה תמונה קלינית פחות אופיינית והעדר נוגדנים), ערכה של הבדיקה SFEMG הוא נמוך ביותר. כותבי המאמר אף הגיעו למסקנה מגוחכת, שערכה של הבדיקה אינו באבחון המחלה, אלא בזיהוי "אנשים בריאים". כך, שלא ברור עד כמה הבדיקות האלקטורפיזיולוגיות אכן מסייעות באיבחון המחלה בהיעדר נוגדנים ותמונה קלינית אופיינית.
ניסיון טיפולי,
כאשר התמונה הקלינית ובדיקות העזר אינם נותנים תמונה חד-משמעית, מקובל לבצע ניסיון טיפולי בתרופה או טיפול שידועה יעילותם במחלה. למשל בדיקת טנסילון נועדה להראות תגובה לתרופות מקבוצת חוסמי אצטיל כולין אסטראזה (כמו מסטינון), טיפול על ידי פלסמהפארזיס נועד להוריד את רמת הנוגדנים ולהביא להטבה מהירה יחסית במחלה.
אלא שגם כאן קיימת בעיה, שכן בשל העדר כלים טובים להערכת חומרה וניטור המחלה, אין מידע מספיק על התרופות היעילות ואופן התגובה הצפוי. מה גם שלא לכל קבוצות החולים תהיה אותה תגובה (לדוגמא לחולי מאסק יכולה להיות תגובה פראדוקסאלית לטנסילון וגם תגובה פחות טובה לטיפול אחרים).
לסיכום, אצל אותם חולים שהתמונה הקלינית פחות אופיינית, בדיקות העזר תקינות, אין היום כלים טובים לאבחון. וקיים צורך משמעותי לפיתוח שיטות איבחון נוספות, כמו למשל מדידה ישירה של כוח השריר (והדגמת הירידה בו בגירויים חוזרים). או שיטות יותר רגישות לזיהוי נוגדנים (חלקן היום בשימוש באופן חצי-ניסיוני).
הערכת חומרה וניטור
מהסיבות שציינתי למעלה שמקשות על קבלת תמונה קלינית ברורה, יש גם קושי בהערכת חומרה, ניטור וכפועל יוצא, הערכת תגובה לטיפול.
לכן, חשוב ביותר למצוא כלים טובים יותר שיאפשרו אבחון, ניטור והערכת חומרה.
לאחרונה נעשה ניסיון ראשון לפיתוח כלי ניטור כזה, שמבוסס למעשה על קבלת אנמנזה יותר מדוייקת דרך שאלות מכוונות. השאלון הזה תוקף ופורסם לאחרונה בעיתון נוירולוגי מוביל. גם אנחנו עובדים על כלי שמאפשר הבנה טובה יותר של הפגיעה הספציפית אצל כל חולה וגם מעקב לאורך זמן.
במקביל, כאמור ניתן בעיקרון לבדוק באופן ישיר את פעילות השריר בגירויים חוזרים בשיטות שונות. כיום, אין עדיין כלי כזה שתוקף עבור מיאסטניה. חשוב לציין שהבדיקה האובייקטיבית הראשונה הייתה מדידה ישירה של פעילות השריר בתגובה לגירוי חשמלי שלו. בדיקה זו נעשתה על ידי פרידריך גולי, שהוא גם זה שטבע את השם של המחלה: myasthenia gravis pseudoparlythica
כך שגם מבחינה היסטורית, מיאסטניה אינה הפרעת הולכה בסינאפסה, אלא ירידה בפעילות השריר בגירויים חוזרים.
SFEMG
בשל החשיבות הרבה שמייחסים לבדיקה זו באיבחון המחלה, החלטתי להקדיש לה פרק נפרד.
בדיקת הולכה בסיב שריר בודד- single fiber EMG, היא בדיקה מתוחכמת שמאפשרת רישום מדוייק של הסיגנאל החשמלי בסיב שריר אחד. לכן, כאשר היא נעשית נכון, היא מאפשרת זיהוי כמעט ודאי של בעיית הולכה חשמלית בין קצה העצב לשריר.
כדי להבין את הבדיקה צריך להבין שפעילות תקינה של השריר הקרוי רצוני, דורשת שפקודה של המוח להפעלתו תעבור אל העצב שמחובר אליו, ומשם דרך הסינאפסה בין העצב לשריר, יהיה מעבר של חומר בשם אצטיל כולין מקצה העצב לשריר. כאשר על פני השריר ישנו קולטן שמזהה את האצטיל כולין (הלוא הוא הרצפטור לאצטיל כולין) כתוצאה מכך נוצר מתח חשמלי על פני קרום תא השריר ומתח זה ניתן לזיהוי מדוייק על ידי בדיקת SFEMG וכך ניתן לזהות כאשר ישנה הפרעה ביצירת המתח החשמלי הזה.
לכן, בדיקת SFEMG תקינה שוללת כמעט בודאות הפרעת הולכה בסינאפסה שביטויה יהיה ירידה ביצירת המתח החשמלי על פני סיב השריר כתוצאה מגירויים חוזרים של העצב הקשור אליו.
אלא שכאן קיים כשל לוגי. האם הפרעת הולכה בסינאפסה שוללת ירידה בפעילות השריר בגירויים חוזרים? או במילים אחרות האם אכן מעבר תקין של הגירוי החשמלי מבטיח פעילות תקינה של השריר?
השאלה הזאת דומה לשאלה, האם העובדה שהמחשב מחובר לחשמל ונדלק בצורה תקינה מבטיחה את זה שכל התוכנות יעבדו בצורה תקינה?
פעילות השריר מורכבת הרבה יותר מפעילותו של המחשב המשוכלל ביותר ולכן התשובה די ברורה. ישנם תהליכים רבים שיכולים להיפגע שיביאו לכך שלמרות הולכה תקינה לחלוטין בסינאפסה תהיה פגיעה בפעילות התקינה של השריר. למשל: הפרעה ביכולת תירגום הסיגנאל החשמלי לפעילות אקטרומכאנית , הפרעה ביכולת ייצור האנרגיה בשריר, הפרעה בצימוד בין הפעילות האלקטרומכאנית של השריר לבין ייצור האנרגיה ועוד ועוד.
כאן ניתן לשאול האם במקרה שבו הפגיעה בפעילות התקינה של השריר, אינה כתוצאה מהפרעה ביצירת הסיגנאל החשמלי, זו אכן מיאסטניה או מחלה אחרת.
זו שאלה בהחלט לגיטימית, אך במהותה סמאנטית.
התשובה לשאלה הזאת יכולה להיות שבאופן היסטורי המחלה תוארה כפגיעה בפעילות השריר בגירויים חוזרים ולא כבעיית הולכה בסינאפסה ולכן כל מקרה שבו ישנה התעייפות של השריר במאמצים חוזרים היא מיאסטניה.
אפשר גם להגיד שישנה הגדרה חדשה, שלפיה מיאסטניה היא רק מחלה בה יש הפרעת הולכה בסינאפסה וכל מקרה אחר של התעייפות שרירים הוא מחלה אחרת שאפשר לקרוא בכל שם שרוצים.
אלא שבמקום ויכוח סמאנטי, זה הפך להיות בעייה הרבה יותר חמורה. שכן, המסקנה אליה הגיעו מפתחי בדיקת ה sfemg היא אחרת לחלוטין. הם הגיעו למסקנה שחולה עם תמונה קלינית ברורה של התעייפות שרירים, אשר אין לו הפרעת הולכה בסינאפסה אינו חולה כלל.
זו מסקנה מסוכנת ביותר, שכן היא מביאה לכך שבדיקה זו נעשית לא כדי לאבחן מחלה אצל חולה עם סימפטומים ברורים שגורמים לפגיעה משמעותית בתיפקוד ואפילו עלולים לסכן את החיים, אלא נעשית כדי להראות שמדובר באדם בריא.
SFEMG has a moderate to large value as the test useful in identifying healthy subjects (SFEMG: a piece in the diagnostic puzzle of myasthenia. clin. neurophys.125 (2014): 2313)
תשאלו כיצד ייתכן שחולה עם מחלה קשה, יוגדר כאדם בריא, רק בגלל העדר ממצאים בבדיקה ספציפית? כאן באה לעזרה אבחנה מסוכנת נוספת- תסמונת נוירולוגית פונקציונאלית.
כדי לאבחן תסמונת נוירולוגית פונקציונאלית (שהיא אבחנה פסיכיאטרית שמופיעה בספר האבחנות הפסיכיאטריות הרשמי- DMS5) כל מה שנדרש הוא שלחולה יהיו סימפטומים נוירולוגיים משמעותיים שפוגעים בתיפקוד ושלאחר ביצוע כל הבירור המקובל לא נמצאה סיבה רפואית לבעייה שלו.
ובכן, חולה עם תסמינים מיאסטניים קשים, לא לחלוטין אופייניים, ללא נוגדנים, עם SFEMG תקין, עונה בהחלט להגדרה הזאת.
תאמרו, כל זה אולי נכון כאשר התסמינים קלים יחסית, אך לא כאשר הם מסכני חיים. במיאסטניה בעיות בליעה ונשימה הן מה שמסכן חיים. היכולת של נוירולוגים לזהות בעיות אלו בצורה ברורה לוקה מאוד בחסר. לא פעם הם גם לא יודעים לפרש נכון תוצאות של בדיקות של תיפקודי נשימה. כך שגם כאשר יש בעיות נשימה קשות, ללא נוגדנים ועם SFEMG תקין, ניתן להגיע לאותה מסקנה בדיוק. מדובר באדם בריא, עם "בעיות נפשיות".
הדברים שאני אומרת הם ללא ספק חמורים וקשים, אך למרבה הצער נכונים.
לכן, ההמלצה שלי היום לכל חולה שנמצא בבירור למיאסטניה לסרב לביצוע בדיקה זו מבלי שדן בצורה ברורה עם הרופא שמבקש אותה מה סיבתה ומה המסקנות הצפויות ממנה. האם לפי בדיקה זו יוחלט אם הוא חולה או לא? האם על סמך בדיקה זו יוחלט שמחלתו קלה ואינה דורשת טיפול, ללא קשר לחומרת התסמינים מהם הוא סובל?
ההמלצה שלי היא גם לרופאים, עליהם להבין שביצוע בדיקה שנועדה לזהות "אדם בריא" אצל אנשים עם תסמינים שמתאימים למחלה קשה וניתנת לטיפול עד כדי רמיסיה מלאה, היא בעייתית מאוד.
בכל מקרה חשוב שגם הרופאים וגם החולים יידעו שבדיקה זו, אינה ספציפית ולכן אינה כלי טוב לאיבחון של מיאסטניה . זו אכן בדיקה מאוד רגישה להפרעת הולכה בסינאפסה ולכן יכולה לשמש אך ורק לשלילה של הפרעת הולכה בסינאפסה. היא אינה יכולה לבדוק כלל הפרעה אחרת בתיפקוד השריר וודאי שאינה יכולה להגדיר אדם כבריא וגם לא יכולה לקבוע שמדובר במחלה בדרגת חומרה קלה.
Padua et al. (2014) conducted a study on 100 patients with a convincing enough clinical picture to justify follow up and treatment in a tertiary care myasthenia gravis (MG) clinic.
Realizing the lack of a diagnostic gold standard for MG, they attempted to create one, which is the diagnosis reached after an adequate follow up period. Yet, even this approach left a significant number of patients without a definite diagnosis due to an atypical clinical course and or response to commonly used treatments. Indeed, in 13 out of the 100 patients a definite diagnosis of MG or another disease could not be reached using this approach.
In order to assess the reliability of the SFEMG in diagnosing myasthenia, the authors excluded the results of SFEMG tests from their diagnostic criteria, and then tested the correlation between the results of this test and the final diagnosis. To address the difficulty discussed above, they quite reasonably decided to analyze the results twice: once, assuming none of the patients without a definite diagnosis had MG and the other assuming they all had MG. The first analysis led to an excellent negative predictive value (NPV) of 97%, whereas the NPV in the second analysis was 70%.
Yet, surprisingly, in the discussion and abstract they completely ignore the second analysis and reach the conclusion that “the patient with normal findings at SFEMG is unlikely to have MG”, when in fact, based on their gold standard and analysis, the true NPV is unknown and can be anywhere from 97% to 70%.
Based on their results and analysis the conclusions should be very different from “SFEMG has a high negative predictive value in identifying patients without MG” and should be: using the SFEMG to rule out MG, which is the current practice of most neurologists, can lead to potentially missing the diagnosis of a treatable severely disabling and life endangering disease in up to 30% of the patients, who quite likely also have a less typical clinical course and hard to diagnose and manage illness.
The consequences of this approach in one articulate patient were described in an excellent book by Chloe G. K. Atkins, “My imaginary illness: A journey into uncertainty and prejudice in medical diagnosis”, (www.amazon.com/gp/aw/d/0801448875) and also in our recent case report (Haran et al., 2013).
It is also not surprising that patients with a less typical clinical course were much less likely to have a diagnostic SFEMG, as a somewhat different pathophysiology is likely to affect both the clinical picture, response to treatment and results of ancillary tests. This underscores the need to develop additional tests to diagnose this illness.
References
-
-
M. Haran, A. Schattner, A. Mate, D. Starobin, G. Haran, M. Shtalrid
-
Can a rare form of myasthenia gravis shed additional light on disease mechanisms?
-
Clin Neurol Neurosurg, 115 (2013), pp. 562–566
-
-
-
L. Padua, P. Caliandro, G. Di Iasi, C. Pazzaglia, F. Ciaraffa, A. Evoli
-
Reliability of SFEMG in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases
-
Clin Neurophysiol, 125 (2014), pp. 1270–1273